外科医生Akira Okita（木村拓哉饰演）在海外完成了为期十年的研究和实验，带着丰富的经验和热情回到了他工作过的丹新纪念医院。尽管他在这里有过一些不愉快的回忆，但他现在比离开时更加自信和强大。
安娜（达科塔·约翰逊饰）和格雷（杰米·多南饰）历经磨难，终于携手走进了婚礼大厅。之后，他们飞往蜜月去度蜜月。在此期间，杰克（埃里克·约翰逊饰演）一直闹鬼，但格雷不想让安娜担心，所以他没有告诉安娜杰克的事。
並由地球統合軍將其改造成為全長1200公尺的超大型主力戰艦，命名為「馬克羅斯」（MACROSS，德文「大宇宙」之意）。其間人類卻也歷經統合派與反統合派國家陣營的分裂，在綿延的爭戰中馬克羅斯的改修則仍然持續著。直到10年後，在馬克羅斯舉行正式起用下水典禮的當天，在月球軌道附近突然發現有大規模的時空跳躍反應。而此時馬客羅斯艦上的主炮竟自動發射，並擊中在月球出現的外星艦隊觀測艦！事已至如此頓時成了趕鴨子上架，不把對方惹毛才是怪事……於是統合軍只好展開接戰，並讓馬克羅斯升空啟航，以轉移敵方注意。青年一條輝陰錯陽差的坐上了統合軍的戰機捲入戰鬥，並救起了一位名叫林明美的少女，且與艦上女軍官早賴未沙的不吵不相識……被稱為「第一次宇宙大戰」的這場人類對異星人的戰爭就此揭開了序幕。而圍繞在輝、明美與未沙之間的感情糾葛，卻也開始介入了戰事的發展之中，甚而成為主導後來歷史走向的契機……
